|
Conference publicationsAbstractsXIX conferenceUsing Computer Modeling Methods for Estimation of Nitrosylation Influence on the NF-κВ – DNA Complex FormationSaint-Petersburg State Institute of Technology (Technical University), Russia, 190013, Saint-Petersburg, Moskovsky Prospect 26 1Institute of Problem of Chemical Physics of the Russian Academy of Science, Russia, 142432, Chernogolovka, Acad. Semenov av. 1 Универсальный фактор транскрипции NF-κB в настоящее время относят к перспективным терапевтическим мишеням. Проникая в ядро и связываясь с молекулой ДНК он контролирует экспрессию генов иммунного ответа, клеточного цикла и ряда других процессов. Ингибирование этого белка приводит к подавлению клеточной пролиферации, воспалительных процессов, а так же блокирует синтез антиапоптозных белков. Существуют различные органические соединения-ингибиторы домена NF-κB, ответственного за связывание с дуплексом ДНК(Rel-домен). Блокирование происходит за счет образования электростатических и других более слабых межмолекулярных взаимодействий. Такое ингибирование, как правило, носит динамический характер и может рассматриваться как квазиобратимый процесс, однако требующий постоянного добавления ингибитора в виду его постепенной деградации. Известно, что монооксид азота (NO) действует на белок NF-κB ингибируя его. Возможны два пути ингибирования: 1) NO препятствует диссоциации цитоплазматического комплекса NF-κB–IκB-α, 2) NO нитрозилирует серу цистеинового остатка, входящего в Rel-домен, тем самым, препятствует нормальному связыванию с ДНК. Используя соединения-доноры NO, комплементарные Rel-домену и способные нитрозилировать тиольную группу цистеина с образованием ковалентной связи, можно понизить вероятность протекания процесса квазиобратимого ингибирования NF-κB. В настоящей работе рассматривается именно второй механизм инактивации белка. В докладе приводятся результаты расчетов энергии взаимодействия нуклеотидного дуплекса с нативной и нитрозилированной субъединицей p50 белка NF-κB [PDB ID 1NFK]. Вычисления энергии взаимодействия проводились при помощи программного пакета DOCK 6.5 в модели жесткого докинга. Для определения геометрического строения нитрозилированного фрагмента цистеина использовалась программа Gaussian 09; расчет проводился методом DFT B3LYP в базисе TZVP. Показано, что при нитрозилировании остатка цистеина Rel-домена, энергия взаимодействия p50 – ДНК уменьшается по сравнению с нативной формой примерно на 0.2 кДж. Таким образом, расчетные данные подтверждают возможность ингибирования универсального фактора транскрипции NF-κB монооксидом азота по второму механизму. Работа выполнена при финансовой поддержке Программы Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине".
|
