|
Conference publicationsAbstractsXXII conferenceVirtual screening of metabolites and analogues testosteroneICB PSN, 142290 Moscow region, Pushchino, Institutskaya str., 3., e-mail: samchenkoaa@mail.ru 1 pp. (accepted)Антагонисты тестостерона (блокаторы андрорецептора) используются в медицине для лечения ряда заболеваний, в том числе онкологической природы. В частности, примерно 80–90% случаев рака простаты на начальной стадии являются андроген-зависимыми, поэтому терапия этого заболевания направлена на ингибирование активности андрогенного рецептора и понижение уровня андрогенов в крови. Действуя через андрорецептор, его антагонисты способны подавлять экспрессию андроген-зависимых генов и, таким образом, подавлять пролиферацию раковых клеток. Исследование этого вопроса представляется важной и актуальной задачей. Целью данной работы был поиск и тестирование современными методами компьютерного моделирования высокоаффинных лигандов (как стероидной природы, так и миметиков) для связывания с андрогеновым рецептором. В своем исследовании мы сделали упор не на стероидный класс препаратов, а на миметики, тогда как хорошо описанные в литературе стероиды использовались нами для контроля получаемых новых данных. В качестве мишеней для докинга нами были выбраны: лиганд-связывающий домен андрогенового рецептора (коды pdb 1T7T и 2Q7I), кристаллизованные как с тестостероном, так и с дигидротестостероном (места посадки этих молекул на рецептор впоследствии сравнивались с сайтами связывания моделируемых нами миметиков). Изучаемый нами набор лигандов включал в себя: тестостерон (в нескольких конформациях), дигидротестостерон, андростендиол, андростендион, альфа-экдизон, метриболон и несколько предложенных нами лигандов на основе метриболона (с разомкнутым циклом шестичленного кольца «B» и разными заместителями). Перед расчетами докинга в пакете Autodock VINA, для каждого из лигандов нами были выполнены серии квантово-химических расчетов (PM3), с помощью которых были выявлены наиболее термодинамически-стабильные конформации, послужившие исходными точками для гибкого докинга. Также, нами были выполнены оценки химических потенциалов и величин химической жесткости моделируемых миметиков тестостерона. Для расстановки зарядов на молекулах лиганда использовался пакет MGLTools 1.5.6.rc3. Выявленные в ходе исследования сайты связывания тестируемых миметиков хорошо соответствуют экспериментально показанным местам посадки их на рецептор. На основе наших исследований были сделаны выводы о перспективности экспериментального тестирования некоторых из рассмотренных соединений.
|
