English
!

Архив публикаций

Тезисы

XVI-ая конференция

Компьютерное моделирование конформационных болезней неврологического профиля

Мальцев А.В., Соколик В.В.1, Ильясов Ф.Э.2

Российский геронтологический научно клинический центр Минздрава, Москва 129226, ул. 1 Леонова, 16, 8-916-926-8431, e.m.-avmaltus@rambler.ru, Институт биологического приборостроения РАН, Пущино

11ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины», Харьков, Украина

22Институт теоретической и экспериментальной биофозики РАН, Пущино

1  стр. (принято к публикации)

Установлено, что при конформационных заболеваниях ЦНС выявляется агрегация строго определенного белка или его фрагментов. Так, для болезни Альцгеймера харак-терны агрегаты конформационно модифицированного β-амилоида и тау белка, для бо-лезни Паркинсона – агрегаты α-синуклеина, болезни Хантингтона агрегаты полиглута-миновых фрагментов хантингтина, для бокового амиотрофического склероза – нерас-творимые комплексы агрегированной мутантной супероксиддисмутазы (Cu/Zn SOD1) и т.д. Внутри нейронов белковые агрегаты, какой бы этиологии они не были, связывают-ся с микротрубочками и образуют агресомы. Cнижение уровня шаперонов или стресс-обусловленное истощение убиквитин-протеасомной системы могут пропускать в своем контроле белки с аномальной конформацией, которые становятся провокаторами цеп-ной реакции агрегации. Отложение белковых агрегатов в нейронах позволяет предпо-ложить существование общих для этих заболеваний механизмов неправильного фол-динга белка. В условиях внутриклеточного макромолекулярного краудинга для одно-значного сворачивания полипептидных цепей функционирует система шаперонов (Hsp). Эта же система шаперонов в комплексе с механизмом убиквитин-протеасомной деградации контролирует гидролиз и элиминацию неправильно свернутых или по-сттрансляционно поврежденных белков. В норме Hsp, разворачивая белковую глобулу неверно свернутого или модифицированного белка, дает ему еще одну возможность свернуться правильно и, если это не происходит, тогда данный белок при участии по-лиубиквитина расщепляется убиквитин-АТФ-зависимой протеиназой (26S протеасо-мой). В условиях стресса (окислительного, теплового, химического) наблюдается мас-сированное повреждение белковых молекул, шапероны мобилизуются на исправление белков, утративших правильную трехмерную структуру, и уровень Hsp снижается ниже критического для эффективного контроля сворачивания синтезированных de novo по-липептидных цепей. Конкуренция между процессами фолдинга, деградации и агрега-ции белка приводит к доминированию последней, поскольку на фоне недостаточности функции шаперонов несвернутые интермедиаты фолдинга обогащаются антипарал-лельными β-цепями с конформационно модифицированной ненативной вторичной структурой. Последние, агрегируя между собой по механизму неразветвленной цепной реакции, формируют олигомерные структуры.

Разработана программа анализа анамнеза, катамнеза и конформационных пере-ходов маркерных белков, которая может помочь в предсказании патогенеза конкретно-го нейродегенеративного заболевания.



© 2004 Дизайн Лицея Информационных технологий №1533