!	Поздравляем хозяина конференций в Дубне Владимира Васильевича Коренькова с 70-летием и желаем ему здоровья и творческих успехов!

Архив публикаций

Тезисы

XX-ая конференция

Моделирование взаимодействия белков MDM4 и p53

Розен Т.А., Давидович П.Б., Трибулович В.Г., Барлев Н.А., Гарабаджиу А.В., Мелино Дж.

СПбГТИ (ТУ), НИЛ «Молекулярная фармакология», Россия, Санкт-Петербург, 190013, Московский пр, 26, rozentatiana@gmail.com ФГБУ НИИ Гриппа, Россия, Санкт-Петербург, 197376, ул. проф. Попова, 15/17 ФГБУН ИНЦ РАН, Россия, Санкт-Петербург, 194064, Тихорецкий проспект, 4

2 стр. (принято к публикации)

р53 является одним из наиболее важных онкосупрессоров, который регулирует арест клеточного цикла, репарацию ДНК и апоптоз. Его ингибирование играет важную роль в развитии рака. Наиболее исследованным ингибитором р53 является человеческая Е3-лигаза HDM2 или ее мышиный аналог - MDM2. Однако онкопротеин MDM4 (MDMX) также является одним из ключевых негативных регуляторов р53.

MDM2 и MDM4 играют важную роль в подавлении активности р53 независимо от состояния пролиферации или дифференцировки клеток [1]. Кроме того, MDM4 является ключевым фактором нарушения функций p53 при меланоме, что делает его перспективной мишенью для комбинированной терапии меланомы [2].

MDM4 является p53-связывающим белком, который способен образовывать гетеродимеры с MDM2. Хотя MDM2 предотвращает накопление белка р53, MDM4 вносит свой вклад в общее ингибирование активности р53 независимо от MDM2 [1]. MDM4 на 90% гомологичен MDM2, в основном в p53-связывающем и в RING доменах, однако Nutlin-3, известный ингибитор взаимодействия MDM2-p53, значительно менее эффективен в ингибировании взаимодействия MDM4-p53 [3]. Хотя роль MDM4-p53 взаимодействия очевидно велика, четкое понимание этого механизма пока отсутствует.

Целью работы было компьютерное моделирование взаимодействия MDM4 и р53 для последующего скрининга низкомолекулярных ингибиторов взаимодействия этих белков и кросс-скрининга мультитаргетных MDM4-p53 и MDM2-p53 ингибиторов. Возможность взаимодействия и энергия связывания белкового комплекса были исследованы методом макромолекулярного (белок-белкового) докинга [4].

Работа осуществлена при поддержке гранта Правительства Российской Федерации № 11.G34.31.0069 от 21.10.2011.

Литература

1. Francoz S., Froment P., Bogaerts S. Mdm4 and Mdm2 cooperate to inhibit p53 activity in proliferating and quiescent cells in vivo// PNAS Том 103, № 9, 2006. Стр. 3232-3237.

2. Gembarska A., Luciani F., Fedele C. MDM4 is a key therapeutic target in cutaneous melanoma // Nature Medicine Том 18, 2012. Стр. 1239–1247.

3. Shadfan M., Lopez-Pajares V., Yuan ZM. MDM2 and MDMX: Alone and together in regulation of p53 // Transl. Cancer Res. Том 1, № 2, 2012. Стр. 88-89.

4. Davidovich P., Tribulovich V., Melino G. E3 ligase and the p53 family proteins interaction modeling // Abstracts of the Eight International Conference on Bioinformatics of Genome Regulations and Structure. Systems Biology, 2012. Стр. 78.