|
Архив публикацийТезисыXXXII-ая конференцияМеханизм ингибирования пенициллин-связывающего белка 3 из Pseudomonas aeruginosa (2-нитробензамидо)метилборной кислотойМосковский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Химический ф-т, каф. физической химии, Россия, 119234, г. Москва, Ленинские Горы 1, Тел.: (495)939-20-35, E-mail: mkhrenova@lcc.chem.msu.ru 1Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Россия, 119334, г. Москва, ул. Косыгина 4 2ФИЦ Биотехнологии РАН, Россия, 119071, г. Москва, Ленинский проспект 33/2 Синегнойная палочка (лат. Pseudomonas aeruginosa) - патогенный для человека микроорганизм, вызывающий внутрибольничные инфекции, возможности лечения которых ограничены ввиду высокой устойчивости данной бактерии к антибиотикам. Пенициллин-связывающий белок 3 (PBP3) является важным ферментом, отвечающим за последние этапы синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Инактивация PBP3 β-лактамными антибиотиками делает его ключевой терапевтической мишенью [1]. Эффективность β-лактамов все больше снижается, преимущественно под воздействием бактериальных ферментов β-лактамаз. Борсодержащие ингибиторы являются перспективными ингибиторами PBP и сериновых-β-лактамаз – они связываются с нуклеофильным серином активного центра фермента, в результате чего образуется устойчивый комплекс. Однако взаимодействие соединений на основе бора с PBP в настоящее время практически не изучено. Было показано, что кроме классических моноковалентных аддуктов борных ингибиторов с PBP, образуются необычные триковалентные аддукты [2, 3]. Возможность образования высококоординированных комплексов может способствовать лучшей ингибирующей способности. В данной работе выполнено молекулярное моделирование механизма реакции ингибирования PBP3 из Pseudomonas aeruginosa (2-нитробензамидо)метилборной кислотой. Методом молекулярной динамики был установлен комплекс PBP3-ингибитор и методом молекулярной динамики с КМ/ММ потенциалами определены профили энергии Гиббса каждой стадии реакции до образования триковалентного комплекса.
Литература 1. Glen K. A., Lamont I. L. Penicillin-binding protein 3 sequence variations reduce susceptibility of Pseudomonas aeruginosa to β-lactams but inhibit cell division. J. Antimicrob. Chemother., 2024. 2170-2178 P. 2. Zervosen A., Herman R., Kerff F., et al. Unexpected tricovalent binding mode of boronic acids within the active site of a penicillin-binding protein. J. Am. Chem. Soc., 2011. 10839-10848 P. 3. Newman H., Krajnc A., Bellini D., et al. High-Throughput Crystallography Reveals Boron-Containing Inhibitors of a Penicillin-Binding Protein with Di- and Tricovalent Binding Modes. J. Med. Chem., 2021. 11379-11394 P. |
